2010 yılında EULAR tarafından romatoid artritin (RA), hastalık modifiye edici ilaçlarla (DMARD’lar) tedavisi için öneriler geliştirilmiş, daha sonra yeni sınıflama/remisyon kriterleri, yeni tedavi stratejileri ve ortaya çıkan yeni ilaçlarla birlikte her 3 yılda bir bu önerilerin güncellemeleri yapılmıştır. Bu makalede, 2019 öneri kılavuzu sonrası yayınlanan yeni veriler eşliğinde, 2022’de güncellenen EULAR’ın RA tedavi önerilerinin özeti ele alınmaktadır.

RA tedavi tavsiyelerinin yeniden gözden geçirilmesini önemli hale getiren iki önemli gelişme dikkat çekicidir. İlki 2021 yılında FDA’nın, randomize bir çalışmanın analizlerine dayanarak, TNF alfa inhibitörlerine kıyasla tofasitinib’in kardiyovasküler ve malignite riskleri hakkında bir belge ve uyarı yayınlamasıdır. Bunu 2022’nin başlarında tam makalenin yayınlanması izlemiştir. İkinci olarak ACR-RA tedavi kılavuzlarının en son güncellemesinde, glukokortikoidlerin (GC) kullanımı, toksisitesinin faydalarından daha ağır bastığı gerekçesiyle açıkça tavsiye edilmemiştir. EULAR’ın şimdiye kadarki önerilerinde, konvansiyonel sentetik DMARD tedavisine başlarken köprü tedavisi olarak kısa süreli GC’lerin kullanılmasını ve ardından hızlı bir şekilde azaltılarak kesilmesini güçlü bir şekilde savunduğu göz önüne alındığında, bu konunun da yeniden gözden geçirilmesi gerekli olmuştur.

EULAR çalışma grubu, ilk olarak konvansiyonel (cs), biyolojik (b) ve hedefe yönelik sentetik (ts) DMARD’ların ve aynı zamanda GC’lerin güvenlik ve etkinliği konularında sistemik literatür taraması yapılmasını planlamıştır. Güvenlik ve etkinlik açısından 2019 güncellemesi için yürütülen faaliyetler bir başlangıç noktası olarak alınmış ve o zamandan bu yana yapılan yayınların gözden geçirilmesine odaklanılmıştır. Buna karşın GC’ler ile ilgili sistemik literatür taramaları en son 2010 yılında yapılmış olduğundan bu taramanın daha uzun bir zaman aralığında yapılması gereği doğmuştur. Çalışma grubu üyelerinden b/ts DMARD’ların etkinliği, b/ts DMARD’ların güvenliği ve GC’lerin güvenliğini araştırmak üzere 3 farklı alt grup oluşturulmuş, daha sonra alt gruplar, tartışma sonuçlarını değişiklik ve oylama için tüm gruba sunmuşlardır. Her bir önerinin gücünü belirlemek için Oxford kanıt derecelendirme sistemi kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar özetlenerek, kanıt düzeyi (LoE) ve önerinin gücü (SoR) verilerini de içerecek şekilde çalışma grubu üyelerine sunulmuş ve oylanarak üyeler arasındaki uyum düzeyleri (LoA) (0-10 arasında bir skala kullanılarak; 0: uzlaşı sağlanamayan, 10: tam uzlaşı sağlanan öneriler olmak üzere) belirlenmiştir.

Önerilerin daha kolay anlaşılması için metinde kullanılan terim ve tanımlamaları içeren bir tablo hazırlanmıştır (Tablo 1).

Son RA tedavi güncellemesinden sonra yeni bir ilaç sınıfı onay almamıştır. İki yeni JAK-inh, upadacitinib ve filgotinib, faz 3 çalışmalarına dayanılarak 2019 güncellemesinde ele alınmıştır. Sonuç olarak, bu kılavuz hazırlanırken çalışma grubunun odak noktası JAK-inh’nin güvenlik yönleri ve mevcut ajanların stratejik kullanımı ve tercih edilen sıralaması anlamında GC’lerin kullanımı olmuştur. Bu çalışmaların ışığında RA tedavisinde 5 genel ilke, cs- b ve tsDMARD’lar ile GC’lerin kullanımları konusunda 11 öneri oluşturulmuştur (Tablo 2) ve tedavi algoritması bir figürde özetlenmiştir (Figür 1). 2019 yılındaki güncellemede mevcut olan önerilerden 1-5 ile 7 ve 9 değişmeden kalmış, 11 ve 12. öneriler bu güncellemede 11. öneride birlikte ele alınmıştır.

1.2010 ACR-EULAR sınıflandırma kriterleri erken tanıyı destekleyebilir. 2.“Metotreksat ilk tedavi stratejisinin bir parçası olmalıdır”. Çalışma grubu özellikle MTX’ın glukokortikoidlerle kombine edildiği durumlarda, csDMARD kombinasyon tedavisini tercih etmemekle birlikte; MTX ile tedaviye başlanmış olması, ilave fayda olmaksızın daha fazla advers olay beklenmesine rağmen, diğer csDMARD’larla kombinasyon halinde kullanımını dışlamaz. 3.Tedavi hedefi ACR-EULAR kriterlerine göre klinik remisyon veya remisyona ulaşılamıyorsa en azından düşük hastalık aktivitesidir; hedefe 6 ay sonra ulaşılmalıdır, ancak 3 ay sonra yetersiz iyileşme (hastalık aktivitesinde %50’den daha az düzelme) görülürse tedavi düzenlenmeli veya değiştirilmelidir. 4.Kalıcı remisyon: ≥ 6 ay ACR/EULAR (Boolean veya index based) kriterlerine göre remisyon. 5.Kontrendikasyonları ve riskleri göz önünde bulundurun. TNF-inhibitörleri (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, EMA/FDA onaylı biyobenzer DMARD’lar dahil), abatacept, IL-6R inhibitörleri veya rituximab (belirli koşullar altında); csDMARD’ları komedikasyon olarak kullanamayan hastalarda IL6-inh ve tsDMARD’ların bazı avantajları vardır.

6.Bir JAK inhibitörü reçetelenmek istendiğinde kardiyovasküler olaylar ve maligniteler için aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:65 yaş üstü, mevcut veya geçmiş sigara öyküsü, diğer kardiyovasküler risk faktörleri (diyabet, obezite, hipertansiyon gibi), malignite için diğer risk faktörleri (başarılı bir şekilde tedavi edilmiş NMSC dışında mevcut veya geçmiş malignite öyküsü), tromboembolik olaylar için risk faktörleri (MI veya kalp yetmezliği öyküsü, kanser, kalıtsal kan pıhtılaşma bozuklukları veya kan pıhtılaşması öyküsü, ayrıca kombine hormonal kontraseptif veya hormon replasman tedavisi alan, büyük cerrahi geçiren veya hareketsiz hastalar) 7.En sık kullanılan kombinasyon metotreksat, sulfasalazin ve hidroksiklorokin’den oluşmaktadır. 8.Doz azaltımı veya doz aralıklarının uzatılması tüm bDMARD’lar ve tsDMARD’lar ile çok az alevlenme riski ile güvenli bir şekilde yapılabilir; ilacın kesilmesi yüksek alevlenme oranları ile ilişkilidir; tüm hastalar olmasa da çoğu hasta aynı bDMARD/tsDMARD’ın yeniden başlanmasıyla iyi durumlarını tekrar yakalayabilir, ancak tüm bunlardan önce glukokortikoidler kesilmiş olmalıdır. 9.Farklı veya aynı sınıftan.

Figür 1: Akış şeması. ACR, Amerikan Romatoloji Derneği; bDMARD’lar, biyolojik DMARD’lar; csDMARD’lar, konvansiyonel sentetik DMARD’lar; FDA, Gıda ve İlaç İdaresi; JAK, Janus kinaz; MTX, metotreksat; NMSC, melanom dışı deri kanseri; tsDMARDs, hedefe yönelik sentetik DMARD’lar.

 

Yorum

EULAR’ın RA tedavi önerilerinin 2019 yılında yapılmış olan güncellemesi sonrasında, önceki yılların aksine, kullanıma sunulan yeni sınıf ilaç olmamıştır. Bununla birlikte çalışma grubu yeni verilere, özellikle de mevcut ilaçların güvenlik verilerine odaklanmıştır. 2019 önerilerindeki genel ilkelerle birlikte 11 öneriden 6’sı değişiklik olmaksızın aynı kalmıştır.

2022 güncellemesinde 3 küçük ve bir büyük değişiklik yapılmıştır. Küçük değişikliklerden ilki, MTX gibi bir csDMARD başlandığında GC’lerin bir köprü tedavisi olarak kullanılmasıyla ilgilidir. Önceki çalışma grupları GC’lerin sadece kısa süreli kullanımını ve hızlı bir şekilde azaltılıp kesilmesini açıkça tavsiye etmiş olsa da bu yeterince açık bir şekilde ifade edilmemiş olabilir. Bu nedenle, bu güncellemede 6.öneri GC’lerin sadece hızlıca azaltılma rejimini değil, bununla birlikte doğru zamanda kesilmesini de içermektedir.

İkinci küçük değişiklik, IL-6R inhibisyonunun artık başka bir IL-6R blokerine yetersiz yanıt alındıktan sonra test edildiği gerçeğini açıklamaktadır. Bu durum, aynı etki mekanizmasına sahip önceki bir bDMARD’ın başarısız olduğu hastalarda TNF-inh’e ek olarak IL-6R blokajının da 10. öneriye dahil edilmesine yol açmıştır.

Üçüncü küçük değişiklik ise 2019 yılındaki güncellemenin 11 ve 12 numaralı önerilerinin bir araya getirilmesi ve kalıcı remisyonda olan hastalarda ilaçların azaltılması konusuyla ilgilidir.

En yoğun tartışma ve en kapsamlı değişiklik 8 numaralı öneri için gerçekleşmiştir. Daha önceki güncelleme, MTX (+GC) yeterince etkili olmadığında (faz II) bDMARD ve tsDMARD’ların benzer bir seviyede konumlandırılmasını önermiştir. ORAL-Surveillance çalışmasında ortaya çıkan ve 2019 araştırma ajandasının 15. sorusunu yanıtlayan yeni güvenlik sorunları endişe verici bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları göz önüne alındığında, 8 numaralı öneride değişikliğe gidilmesi gerekmiştir. Bu güncellemenin 8 numaralı önerisinde, tedavi algoritmasında JAK-inh ve bDMARD’lar, ortak karar verme sürecinin bir parçası olarak, sadece kardiyovasküler hastalık ve malignite riskleri açısından spesifik olarak değerlendirilmiş olan hastalarda, aynı seviyede konumlandırılmıştır. Başka bir deyişle, malignite ve kardiyovasküler hastalık risk faktörleri taşıyan RA hastalarında, etki şekillerine bakılmaksızın, bDMARD’ların JAK-inh’e tercih edilmesi gerekmektedir. Sadece bu tür risk faktörleri olmayan hastalarda bDMARD’lar yerine JAK’lar düşünülebilir. Tüm bu risk değerlendirmeleri hasta ile mutabık kalınarak yapılmalıdır; hastalar tüm ilaçların yararları ve riskleri hakkında bilgilendirilmeli ve tedavi seçimi, ilk genel ilke doğrultusunda, ortak bir karara dayanmalıdır.

Bu kılavuzda RA öncesi (pre-RA) ve RA geliştirme riski olan hastalara değinilmemiştir. “RA öncesi”, 2019 araştırma ajandasının bir parçası olsa da sağlam önerilerin formüle edilebileceği veriler henüz mevcut değildir ve EULAR’ın erken dönem artrit tedavisine yönelik önerilerinin güncellemesinde bu noktaya değinmek gerekebilir. Bu güncellemede, son araştırma ajandasının bir konusu olan, multiple bDMARD ve/veya tsDMARD’ın başarısız olduğu hastaların yönetimine de değinilmemiştir. Ancak bu arada EULAR, dirençli veya tedavisi zor RA’nın bir tanımını yapmış ve bu hastaların yönetiminde dikkate alınması gereken noktaları da belirtmiştir. Birçok tedaviye rağmen oldukça aktif hastalığı olan hastaların tanınması ve tedavisine ilişkin kanıta dayalı daha iyi yaklaşımlar geliştirmek için daha fazla veriye ihtiyaç duyulabilir. Bu popülasyonun sayıca artmakta olduğu ileri sürülmektedir. Bir sonraki güncelleme bu önemli hususu da daha iyi ele alabilir.

Özet olarak EULAR’ın RA tedavisindeki 2022 güncellemesi, bu alandaki önerilerin 5. versiyonudur. EULAR yönetimindeki her güncelleme ile, önerilere uyulduğunda daha fazla hastanın tedavi hedefine ulaşması ve RA’da aktif hastalığın ortadan kalkması hedeflenmektedir.

Hazırlayanlar

• 

  Prof. Dr. Salih Pay

Modül için henüz bir yorum yazılmamıştır.