Kategori: Gebelikte Antiromatizmal İlaç Kullanımı ile İlgili EULAR Önerileri
Etiketler: gebelikte antiromatizmal ilaç, EULAR önerileri

Hazırlayanlar

• Dr. Neslihan Yılmaz

Öğrenim Hedefi:

İçerik:

Gebelik ve emzirme döneminde antiromatizmal ilaç kullanımı ile ilgili öneriler 2006 yılında yayınlanmış (1), daha sonra immunsupresif ilaç kullanımı ile ilgili kısım 2008 yılında revize edilmiştir (2). EULAR çalışma grubu, literatürdeki yeni verileri gözden geçirerek uzlaşma raporu oluşturmuş, gebelik ve emzirme döneminde antiromatizmal ilaç kullanımı konusunda dikkat edilmesi gereken hususları yayınlamıştır.

EULAR gebelik çalışma grubu, 10 farklı Avrupa ülkesinden, başta romatoloji ve kadın-doğum olmak üzere farklı uzmanlık alanlarına sahip 20 üyeyi kapsamaktadır. Bu çalışmada ilk olarak sistematik literatür taraması yapılarak nonsteoid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID), konvansiyonel sentetik DMARD?lar, hedefe yönelik sentetik DMARD?lar ve biyolojik DMARD?lar veri aramasına dahil edilmiştir. Biyobenzerler yetersiz veri nedeniyle tarama dışı bırakılmıştır. Gebelik ve perinatal dönem ilaç maruziyetine ilişkin verileri değerlendirmek için tarama 2008-2015 arası yeni yayınları ve 2006 kılavuzundan sonra güncellenme yapılmayan nonbiyolojik ilaçlar için ilaveten 2006-2008 yılları arasını kapsayacak şekilde planlanmıştır. Daha önceki kılavuzların emzirme dönemine ilişkin öneriler içermemiş olması nedeniyle, laktasyon dönemindeki ilaç maruziyeti için 1970-2015 arası literatür taranmıştır. Bunun dışında kayıt kütükleri de çalışmaya dahil edilerek, 2 farmakovijilans merkezi ve 4 ilaç endüstrisi güvenlik datası verileri incelenmiştir. Araştırmanın primer sonlanım noktası olarak ?major konjenital malformasyonlar? ve ?fetal abortus? belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak ise ? 20. gestasyonel haftadan önce oluşan düşükler? alınmıştır. Gebelik ve yenidoğan ile ilgili preeklampsi, düşük doğum ağırlığı, prematurite ve diğer perinatal veya postnatal problemler karıştırıcı faktörler ve yetersiz dökümentasyon nedeniyle değerlendirme dışı bırakılmıştır. Sistematik literatür taraması sonucunda elde edilen raporlar daha sonra uzmanlara sunulmuş ve Delphi tekniği (3) ile oylanmıştır. Her bir önerinin gücünü belirlemek için GRADE (Grading of recommendations assessment, development and evaluation) ve Oxford kanıt derecelendirme sistemi (4, 5) kullanılmıştır.

İlaçlar ile ilgili uzman görüşleri ve kanıtların gücü ile ilgili veriler tablo 1 ve 2 de yer almaktadır. Bu verilerin ışığında ilk toplantıda 4 genel ilke belirlenmiş, takip eden 2 toplantı ve online Delphi oylamalarında, gebelik ile ilgili 7 ve emzirme dönemi ile ilgili 4 öneri oluşturulmuştur (Tablo 3).















Yorum:
Literatürden ve kayıt kütüklerinden elde edilen veriler, antiromatizmal ilaçların büyük bir kısmının fetusa ölçülebilir bir zarar vermeden, hamile ve emziren kadınlar tarafından kullanılabilir olduğunu göstermektedir. Daha önce yayınlanmış olan önerilerde glukokortikoidler, sulfasalazin, antimalaryaller, azatiyoprin, kolşisin, siklosporin, takrolimus ve intravenöz immunglobulin kullanımının gebelik ve emzirme döneminde uygun olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma ile ek olarak, gebeliğin ilk yarısında TNF inhibitörlerinin güvenli olduğu rapor edilmiştir. Delphi oylaması sonrasında yayınlanan bir çalışmada ise, ilk trimestrda TNF inhibitörü maruziyetinin fetal malformasyonlarda hafif bir artışa yol açtığına dair bir sonuç bildirilmiş, ancak bu çalışmada spesifik bir malformasyon paterni tanımlanmamıştır. Ayrıca hasta kontrol grubunun da yer almayışı nedeniyle bu çalışma tartışmalı görünmektedir.

TNF inhibitörinin plansentayı geçmede farklı özellikler göstermeleri nedeniyle, gebelikte ilaç seçiminde molekülün yapısı ve yarı ömrü göz önüne alınmalıdır. İnfliksimab ve adalimumab tedavilerinin 20. gestasyonel haftadan sonra kesilmesi önerilmekte, etanersept tedavisinin ise 30-32. haftaya kadar devam edilebileceği bildirilmektedir. Sertolizumab ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç bulunmaktadır. Her ne kadar güvenlik verileri yetersiz olsa da literatürde sertolizumab, golimumab, abatacept, tosilizumab, rituximab, belimumab ve anakinra ile ilgili gebelik öncesi veya ilk trimestrda kullanımına bağlı bir yan etki bildirimi bulunmamaktadır.

Literatür taramasında teratojenik etkisi kesin olarak gösterilmiş ilaçlar; metotreksat, mikofenolat mofetil ve siklofosfamid olup, bunların gebelik planı öncesi kesilmesi gerekmektedir. Tüm bunlara rağmen gebeliklerin yaklaşık %30-50?si plansız olarak oluşmakta ve bu durumda gebelik devamı ile ilgili kadın-doğum uzmanı ile birlikte karar alınması gerekmektedir. Bu gebeler detaylı ultrasonografi ile makroskopik anomaliler açısından yakın takip edilmelidir.

Bu çalışmada, gebelik ve emzirme döneminde kullanılan ilaçların bebekler üzerinde uzun dönemde etkilerine dair yeterli veri yer almamaktadır. Deksametazon, azatiyoprin ve siklosporin ile ilgili bebekte immunsupresyon, fiziksel ve nörolojik gelişim defekti yapmadığına dair veriler bulunmaktadır. Ancak biyolojik ilaçların uzun dönem verileri zayıftır. TNF inhibitörlerinin plasentadan transferi 13. gestasyonel hafta sonrası başlamakta ve 30. haftada maximuma çıkmaktadır. Bu nedenle 30. haftadan sonra biyolojik ilaç kullanan annelerin bebeklerinde yeni doğan enfeksiyonlarının riski artabilmektedir. Gebeliğin 22. haftasından sonra biyolojik ilaç kullanımı durumunda 6 ay boyunca canlı aşı yapılmaması, diğer aşı programına ise aynı şekilde devam edilmesi önerilmektedir.

Çalışma, henüz yayınlanmamış farmakovijilans ve kayıt datalarını da kapsayacak şekilde, geniş bir sistematik literatür taramasını içermesi ve verilerin farklı uzmanlık alanlarına sahip otoriteler tarafından değerlendirilmiş olması nedeniyle güçlü bir çalışma olmakla birlikte, bazı sınırlılıkları bulunmaktadır. Bunların başında çalışmalarda kullanılan ilaçların hastalığa bağlı endikasyonları ve dozlarındaki ciddi farklılıklar gelmektedir. Gebelik seyrini etkileyen karıştırıcı faktörlerden hastalık tipi, hastalık aktivitesi, organ tutulumu, ilaç dozu, birlikte kullanılan ilaçlar ve komorbiditeler gebeliğin olumsuz sonuçlanmasına neden olabilmekte ve gözden geçirilen verilerde ilaçların ayrı ayrı kullanımı ile ilgili sonuçlar ve diğer karıştırıcı faktörler ile ilgili detaylı bilgilerin yer almadığı görülmektedir. Ayrıca bazı çalışmalarda ilaca maruz kalmamış hasta kontrol grubu yer almamaktadır. Tüm bu faktörler sonuçların değerlendirilirken dikkatli yorumlanmasını gerektirmektedir. Bunun dışında birçok ilacın anne sütüne geçişi ve özellikle premetür ya da düşük doğum ağırlıklı bebeklerde emzirme döneminde kullanımı ile ilgili veriler oldukça zayıftır. Bu konuda daha detaylı verilere ilhtiyaç bulunmaktadır.

Bazı kısıtlılıklara rağmen geniş literatür taraması ışığında oluşturulmuş olan bu kılavuz, romatizmal hastalığı olan kadınlarda gebelik ve emzirme döneminde birçok antiromatizmal ilacın hem anne hem de fetus açısından oldukça güvenli bir şekilde kullanılabileceğine dair veriler sunmaktadır.

Referanslar:
1. Østensen M, Khamashta M, Lockshin M, et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther 2006;8:209.
2. Østensen M, Lockshin M, Doria A, et al. Update on safety during pregnancy of biological agents and some immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2008;47 (Suppl 3):28?31
3. Hsu C-C, Sandford BA. The Delphi technique: making sense of consensus. Pract Asses Res Eval 2007;12:1?8.
4. Goldet G, Howick J. Understanding GRADE: an introduction. J Evid Based Med. 2013;6: 50?4.
5. Jeremy H, Iain C, Paul G. Explanation of the 2011 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) table of evidence.