Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), anti-inflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkileriyle hem akut ağrıların hem de kronik inflamatuvar ve dejeneratif eklem hastalıklarının tedavilerinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Ağız yoluyla, damar içi, kas içi, topikal olarak ve rektum yoluyla kullanılabilirler. En çok kullanılan yol, oral yoldur.

NSAİİ?nin prostoglandin (PG) sentezinin inhibisyonu ile doğrudan ilişkili olarak, ayrıca idiosinkratik etkilerinden dolayı önemli yan etkileri vardır. İstenmeyen etkiler gastrointestinal sistem (GİS), böbrekler ve kardiyovaskuler sistemi (KVS) ilgilendirir. Bunun için, bu ilaçların doğru kullanımı ile ilgili öneriler içeren kılavuzlar geliştirilmiştir.

NSAİİ?nin İstenmeyen Etkileri (Tablo 1)


Tablo 1

Hepatotoksisite

NSAİİ tedavisi sırasında hepatik transaminazların yükselmesi sıktır, JRA ve SLE?de daha sık olur. Serum transaminaz seviyeleri normalin 2-3 kat fazlası ya da serum albumininde veya protrombin zamanında değişiklik olmadıkça klinik bir önemi olmadığı kabul edilir.

Trombosit Agregasyonu Üzerine Etkiler

Agregasyon, trombositlerdeki COX-1 aktivasyonu ile tromboksan üretiminin uyarılması sonucunda oluşur. Trombositlerde COX-2 yoktur.

NSAİİ ve aspirin COX-1?i inhibe ederler, fakat spesifik COX-2 inhibitörlerinin terapotik dozlarda COX-1 üzerine etkileri yoktur. Non-salisilat NSAİİ?nin trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisi reversibldır; aspirin ise COX-1 enzimini asetilleyerek devamlı inaktivasyon yapar, trombositler fizyolojik fonksiyonlarını yapamazlar. Aspirine maruz kalan trombosit, enzimi yeniden sentez edemez. Kemik iliğinde sentez edilen yeni populasyon, aspirinin etkisindeki trombositlerin yerini alıncaya kadar cerrahi işlemler risklidir. Bunun için de NSAİİ yarı ömründen 4-5 kat fazla süre geçmesi gerekir. Aspirin için bu süre 1-2 haftadır.

COX-2 inhibitörler trombositleri etkileyemez fakat endoteldeki prostasiklin sentezini etkiler. Bu tip ilaçlarla tedavi edilen hastalarda tromboembolik olaylar gelişebilir. Uzun etkili, non-selektif NSAİİ?lerin, düşük doz aspirin kadar tromboembolik olayları önlemede etkili olup olmadığı bilinmemektedir. Sadece aspirin prospektif olarak incelenmiştir. Nonselektif NSAİİ ve spesifik COX-2 inhibitörleri alan hastalarda da, gerektiğinde düşük doz aspirine devam edilmelidir.

Gastrointestinal İstenmeyen Etkiler

Klasik NSAİİ ile COX-1 inhibisyonu GİS toksisiteye aracılık eder. Bu ilaçlar koruyucu endojen prostaglandinlerin biyosentezi üzerine inhibitör etki yaparak mide ve duedonum mukozasının bikorbanat ve mukus sekresyonunu inhibe eder, mide mukozası kan akımını azaltır, sonuçta mide ve duodenal mukozanın koruyucu bariyeri azalır ve GİS üzerindeki toksik etkiler ortaya çıkar. NSAİİ, mideye duoedonumdan daha fazla zarar vermektedir. NSAİİ ülser kenarlarında hücre replikasyonunu önleyerek iyileşmeyi de geciktirir.

NSAİİ ile tedavi edilenlerde GİS ile ilgili en sık olarak gelişen yan etkiler; dispepsi, bulantı, karın ağrısı, diyare gibi yakınmalar; özofajit, özofajial halka, gastrit, mukozal erozyon, kanama, peptik ülser, perforasyon ve tıkanıklık gibi bulgulardır. Endoskopik GİS ülserler, bu ilaçları alanların %30-50 kadarında görülebilir, fakat ülser lezyonları olanların %20?den daha azında semptomlar ortaya çıkmaktadır.

Deneysel ve klinik çalışmalar COX-2 selektif inhibitörlerinin GİS mukozaya etkisinin non-selektif NSAİİ?ye göre daha az olduğunu göstermektedir.

Kimler risk altındadır?

Bütün GİS olayların NSAİİ alanlardaki toplam riski almayanlara göre 3-5 kat daha fazladır. Klasik NSAİİ kullananlarda yapılan endoskopik çalışmalarda ciddi GİS komplikasyonların yıllık insidansı %1-4 olarak kaydedilmektedir. NSAİİ?lerin Gİ sistemde neden olduğu istenmeyen olayların insidansı bu tip ilaçların daha uzun süreli kullanımı, erkek cins, sigara, yüksek doz, 60 yaş üstü, herhangi bir nedene bağlı peptik ülser hikayesi, alkol kullanım hikayesi, birlikte glukokortikoid ve antikoagulan kullanımı ile artar. Daha zayıf olsa da aktif H. pylori infeksiyonu, düşük doz aspirin, selektif serotonin re-uptake inhibitörleri GİS komplikasyon riskini arttırır. Kardiyovasküler hastalık, romatoid artrit gibi sistemik hastalıklar da riski arttırırlar. Hasta 75 yaşın üzerinde ise GİS yan etkilerindeki artış çok daha önemli ölçüde olmaktadır (Tablo 2, 3 ve 4).


Tablo 2

Gözlemsel çalışmaların ve meta-analizilerin sonuçlarına göre üst GİS kanaması için en yüksek relatif risk (RR); piroksikam, ketorolak ve azapropazon ile, orta derecede RR; rofekoksib, sulindak, diklofenak, meloksikam, nimesulid, ketoprofen, tenoksikam, naproksen, indometasin ve diflunsial, en düşük RR ise; aseklofenak, selekoksib ve ibuprofen ile ortaya çıkmaktadır.

GİS riski olan hastalara yaklaşım

Proton pompa inhibitörleri (PPİ), yüksek dozda H2 reseptör blokörü (famotidin) veya bir PGE? analogu olan misoprostol ile proflaksinin NSAİİ kullananlarda gastrik erozyon ve ülser insidansını azalttığı endoskopi ile gösterilmiştir. Fakat misoprostol proflaksisinin toleransı zordur, hastalar diyare gibi yan etkilerden dolayı ilacı kesmek zorunda kalabilirler. Günde bir defa standart dozda alınan PPİ?nin sağladığı asid supresyonu, yüksek doz H? reseptör antagonistlerine göre daha etkindir. Ayrıca PPI ile rekürrens oranı, H2 reseptörlerine göre daha düşüktür.

Bazı çalışmalarda uzun süre NSAİİ alanlarda H. pylori infeksiyonunun eradikasyonunun ülser gelişimini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir. H. pylori infeksiyonu olanlarda NSAİİ terapi gerekiyorsa önce bu infeksiyon tedavi edilmelidir.

Omeprozolun GİS komplikasyonlarını önlemede etkili bulunmasına rağmen yalnız başına klasik NSAİİ alındığında veya omeprazol ile NSAİİ kombine alındığı durumlardaki GİS kanama oranlarını karşılaştıran bir klinik çalışma hala yoktur.

Hekimler hastalar için reçete yazarken hastaların özel durumlarını göz önüne almalıdır. Düşük riskteki hastalar için koruyucu ilaç gerekmez, yeterli analjezi etkisini sağlayan en düşük dozda ve kısa süre için NSAİİ verilebilir. Orta derecede riski artmış hastalar için ilk tercih PPİ tedavisidir. COX-2 inhibitörleri, KVS riski olmayan veya PPİ tolere edemeyen hastalar için etkili olabilen en düşük dozda kullanılmalıdır. Misoprostol, COX-2 inhibitorleri uygun olmayan veya PPİ tolere edemeyen hastalar için saklanmalıdır (Tablo 2 ve 3).



Sonuç olarak; kronik NSAİİ kullanımında GİS komplikasyonların riskini azaltma stratejileri etkilidir. NSAİİ alanların büyük çoğunluğunda herhangi ciddi bir GİS komplikasyonu gelişmez, mide koruyucu stratejiler için kullanılan ilaçlar pahalıdır, onların da bazı yan etkileri bulunmaktadır. Bunun için hekimlerin GİS koruyucu ilaçların avantajları ve dezavantajları, hangi hastaların riskli olabileceği ve koruyucu tedavi alması gerektiği konusunda bilgili olmaları gerekir.

Böbrekler Üzerindeki İstenmeyen Etkiler

PG ve prostasiklinler intrarenal kan akımını ve su-eletrolitlerin tubuler transport süreçlerini devam ettirmede önemlidirler. PG sentezinin NSAİİ inhibisyonuna bağlı olarak gelişen renal arter konstriksiyonun bir sonucu olarak renal toksisite ortaya çıkabilmektedir. Renal plazma akımında bir azalma, doğrudan böbrek hasarına neden olur veya altta yatan sebep ne olursa olsun volüm deplesyonu olanlarda durumu daha da kötüleştiren alevlenme yapabilir. Azalan intravaskuler hacmin konstriktif etkisi, NSAİİ?leriın PG sentezi inhibisyonu ile artar ve renal arter sisteminin vasodilatasyonu bloke olur. NSAİİ keza antidiüretik hormon üzerine artmış bir etkiye bağlı olarak serbest sıvı atılımını azaltır ve hipertansiyonun ağırlaşmasına neden olur. PG sentezinin azalması bazı hastalarda Na ve su tutulmasına, ödem ve hiperkalemiye neden olur. Sıvı retansiyon etkileri angiotensin konvertaz enzimi inhibitörleri gibi bazı antihipertansif ilaçlarla artmaktadır. Triamteren içeren, renin plazma düzeylerini arttıran diuretik alanlarda NSAİİ?lerin akut böbrek yetersizliği geliştirme riski yüksektir.

İnterstisyel nefrite yol açabilen NSAİİ allerjisi de tarif edilmiştir. Spesifik COX-2 inhibitörleri dahil, bütün NSAİİ?nin, nonasetil salisilatlar hariç, glomerül filtrasyon hızında reversibl bozukluklar yapabilme potansiyeli vardır. Bu etki kalp yetersizliği olanlarda, renal hastalığı olanlarda, diyabet, hipertansiyon, ateroskleroz, hipovolemi gibi intrarenal kan akımında değişiklikler yapabilen hastalığı olanlarda daha sıklıkla oluşur. Fenoprofen, tolmetin, naproksen ve indometazin interstisyel nefritle daha çok beraberlik gösterir. Genel olarak, bütün kılavuzların önerilerine göre, kreatinin klirensi 30 mL/dk altında olanlar bu ilaçlarla tedavi edilmemelidir. Glomerül filtrasyon hızı yaşla azaldığı için NSAİİ?ye bağlı yan etkiler yaşlı insanlarda daha sık görülür.

Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki İstenmeyen Etkiler

Hem selektif hem de non-selektif NSAİİ kullanımı, artmış hipertansyon riski, inme, myokard infarktüsü ve ölüm ile beraberlik gösterir. Bilinen bir KVS riski olanlarda koksibler kontrendikedir.

Artriti olan hastalar arasında hipertansiyon prevalansı yüksektir. Açıkca gösterilmiştir ki, bu ilaçları etkili antiromatik dozlarda kullanan hastalarda da arter basıncı artmaktadır. Hastaların hipertansiyonu varsa bu artış daha da belirgindir. NSAİİ ile birlikte angiotensin-konvertaz inhibitörleri veya betabloker alanlarda en çok sistolik basınçta artış görülürken kalsiyum kanal blokerleri veya diüretik monoterapisi alanlarda böyle bir artış görülmez.

NSAİİ kullanımı, zemini olan kişilerde konjestif kalp yetersizliği gelişimini artırır, konjestif kalp yetersizliği olanlarda ise hastaneye yatış oranlarını iki kat artırır.

Selektif ve non selektif NSAİİ kardiovaskuler sistem üzerine değişik derecelerde zıt etkilere sahiptirler. Vaskuler zararlar, COX-2 inhibisyon düzeyi ile ilişkilidir; bu da doz ve tedavi süresiyle artmaktadır. Özellikle KVS hikayesi veya riski olanlar, veya bir başka morbid hastalığı olanlar için risk daha fazladır. Klinik ve gözlemsel çalışmalar, selektif COX-2 inhitörlerinin üst GİS için düşük risk taşımalarına rağmen KVS için daha toksik olduklarını göstermiştir. Naproksen ve selekoksib gibi bazı COX inhibitörleri daha düşük KVS toksisitesi gösterirken rofekoksib ve diklofenak en fazla KVS toksisiteye sahiptir. Meta-analizler ile diğer selektif ve non selektif ilaçlardan farklı olarak naproksenin Mİ artışı yapmadığı ileri sürülmektedir. Bunlar göstermektedir ki, bir anti-inflamatuvar ilacın KVS etkisi sınıfa spesifik değil, ilacın spesifik toksisitesi ile ilgilidir. İlaca bağlı bu spesifik toksisite kimyasal yapı, biyoyararlılık ve doku dağılımı ile ilgilidir.

COX inhibitörlerinin bu tip yan etkilerinin mekanizması tartışmalıdır. Muhtemelen endotelyal prostasiklin üretiminin inhibisyonu ile açıklanabilir. Klasik NSAİİ, COX izoformlarının her iki formunu inhibe etmelerine rağmen, COX-2 inhibisyonu ile vasodilatatör PGI? azalırken, COX-1 bağımlı TXA? inhibe olmadığı zaman vazokonstriksiyon ve trombosit agregasyonu ile vaskuler zararlar devam eder.

KVS için yüksek riskli kabul edildiklerinden bizim ülkemizde ve başka bazı ülkelerde selekoksib ve rofekoksib piyasadan çekilmiştir.

FDA koroner bypass cerrahi sürecindeki preoperatif ağrı tedavisinde COX inhibitörlerinin kullanımını yasaklamaktadır. Avrupa Tıp Ajansı (EMA) daha da ileri giderek yerleşmiş koroner hastalığı olanlarda, serebrovasküler ve periferik damar hastalarında koksiblerin kullanımını yasaklamıştır.

Özetle; genel olarak tedavi kılavuzlarında, aktif iskemik kalp hastası olanlarda, serebrovaskuler hastalıkta ve orta-ciddi kalp yetersizliğinde NSAİİ?den kaçınılması önerilmektedir.

Solunum Sistemi Üzerindeki İstenmeyen Etkiler

Astım en çok salisilatlarla olur fakat diğer NSAİİ ile kolaylaştırılabilir veya alevlendirilebilir. Semptomlar hafif, orta veya öldürücü düzeyde olabilir. Aspirine duyarlı bir hastaya NSAİİ vermek gerekirse düşük dozla başlamalı ve letal bronkospazma karşı tedbir alınmalıdır. İlaçlarla alveolitis bildirilmektedir; NSAİİ alan hastada antibiyotikle düzelmeyen parankim lezyonlarında bu olasılık akla getirilmelidir.

İlaç-İlaç Etkileşimleri

Hastalar yaşlandıkca hastalıkları ve kullandıkları ilaç sayıları artabilmektedir. Klinisyenler kanama riskini artırdığı için antikoagulan ve antiagreganlarla birlikte NSAİİ kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

Hastalar glukokortikoidler ile NSAİİ?lerin birlikte alınmasının GİS sistemlerinde istenmeyen yan etkileri arttıracağını bilmelidir (Tablo 3).


Tablo 4

NSAİİ tedavileri için AGS, ACR ve EULAR Kılavuzlarının Yorumları

Hastaneye yatırılan 65 yaş üstü bütün hastaların %23.5 kadarı NSAİİ?nin istenmeyen etkileriyle ilgili olduğundan ACR, EULAR ve AGS (Amerikan Geriatri Derneği) gibi kuruluşlar, RA, OA, gut, AS ve kas iskelet sisteminin ağrılı semptomları ve inflamasyonu ile ilgili durumlarda güvenli NSAİİ kullanımı için detaylı kılavuzlar geliştirmiştir. AGS kılavuzları, AGA (Amerikan Gastroenteroloji Derneği), Amerikan Kardiyoloji Derneği, ACR ve EULAR NSAİİ kullanım kılavuzlarını yansıtmaktadır.

Bütün tedavi kılavuzları genelde kas iskelet sisteminin herhangi bir ağrılı durumunda analjezik olarak ilk seçimin asetaminofen (parasetamol) olması yönünde fikir birliği içerisindedirler (max doz: 4 g/gün).

Semptomlar basit analjezikler ile kontrol altına alınamazsa veya asetaminofen kontrendike ise NSAİİ düşünülmelidir. NSAİİ mümkün olabilen en düşük dozlarda ve en kısa periodlarda kullanılmalıdır. Fakat, kronik iltihabi kas-iskelet sistemi hastaları bu ilaçları anti-inflamatuvar dozlarda ve uzun süreli kullanma ihtiyacı duyarlar. Bundan dolayı seçilen NSAİİ, özellikle hastanın daha önce belirtilmiş risk faktörleri varsa mide koruyucu ajanlarla birlikte yazılmalıdırlar. Eğer topikal tedaviler kullanılabilirse, özellikle yaşlı populasyonlarda tercih edilmelidir.

NSAİİ iyi bilinen analjezik ve anti-inflamatuvar etkilerine rağmen RA ve OA tedavilerinde hastalığın seyrini değiştirememektedirler ve hastalık süreçlerinde radyolojik zararın ilerlemesini önledikleri gösterilmemiştir. Aksine yüksek doz NSAİİ kullanan AS hastalarında radyolojik olarak yapısal hasarın ilerlemesinde azalma gösterilmiştir. Gut hastalarında NSAİİ, akut atakların tedavisinde hem akut olarak ağrıyı azaltırlar hem de inflamasyonu tedavi ederler, ayrıca daha düşük dozlarda atakların önlenmesinde proflaktik etkileri vardır. AGS kılavuzları ACR ve EULAR tarafından adapte edilen bir merkezi anlayış oluşturmuşlardır. Tüm tedavi kılavuzları, potansiyel risk faktörleri taşıyan hastaların ve non-selektif veya selektif NSAİİ alan yaşlı hastaların aynı zamanda mide koruyucu ilaç almaları gerektiğini vurgulamaktadırlar (Tablo 2 ve 3).

Anahtar noktalar:

- Hekimler hastalar için reçete yazarken hastaların özel durumlarını göz önüne almalıdır (Tablo 2, 3, 4).

- Hastanın ilaç hikayesi dikkatle alınmalı, özellikle kortikosteroid, antikoagulan alıp almadığı kaydedilmelidir.

- Hastanın arter basınçları, kalp fonksiyonları, renal fonksiyonları tayin edilmelidir.

- 65 yaş üstü hastalarda renal fonksiyon, KVS, GİS risk faktörleri düşünülerek tedavi yapılmalıdır. Eğer topikal tedaviler kullanılabilirse özellikle yaşlı populasyonlarda tercih edilmelidir.

- Herhangi bir risk faktörü olmayan hastalar için klasik NSAİİ ve koksibler tek başına kullanılabilirler.

- Mide koruyucu stratejiler, esas olarak, artmış gastrointestinal riski olup ta NSAİİ kullananlar için düşünülmelidir.

- KVS korunması için aspirin alan ve GİS komplikasyonu riski taşıyan hastalar mide koruyucu ajan almalıdır.

- H. pylori testi pozitif olanlarda H. pylori infeksiyon eradikasyonu önerilir.

- Tedavinin başlangıcında ve takipte transaminazlar ölçülmelidir.

- Özellikle yaşlı hastalarda ve hipertansiyonu olanlarda kreatinin seviyeleri izlenmelidir.

- Düşük doz aspirin ürik asid seviyesini artırabilir.

- En düşük efektif NSAİİ dozu kullanılmalıdır ve süre mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

- Yanıt ve toksisite bakımından kişisel farklılıklar vardır. Bundan dolayi en iyi NSAİİ yoktur; uygun olmayan ilaç bir başkasıyla değiştirilebilir.

- Birden fazla NSAİİ kullanımı, istenmeyen olayların risklerini artırır; hekimler hastaları fazla NSAİİ kullanmamaları konusunda uyarmalıdır.

Kaynaklar

1. Meara AS and Simon LS. Advice from Professional Sosietes: Appropriate Use Of NSAIDs.
Pain Medicine 2013; 14: S3-S10

2. So A, Sprott H, Brune K. Pain: Mechanisms and Management. In: Bijlsma JWJ (ed). EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012, pp: 1199-1217

3. Simon LS. Nonsteroidal anti-inflamatuar drugs. In: Klippel JH (ed). Primer on the Rheumatic Diseases. Published by the Arthritis Foundation, 2001, pp: 583-591

4. Patrono C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. In: Hochhberg MC (ed), Rheumatology, Fifth Edition, Elsevier, 2011; pp: 483-95.

5. Vascular and upper gastrointestinal effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanaylses of individual participant data from randomised trials. Coxib and tradional NSAID Trialists (CNT) Collaboration. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60900-9

6. Dajani EZ , Islam K. Cardiovascular and gastrointestinal toxicity of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in man. Am J Physiol Pharmacol 2008;59:117-133.

7. Targownik LE and Thomson PA. Gastroprotective strategies among NSAID users. Can Fam Physician 2006;52:1100-1105

8. Hunt RH, Barkun AN, Baron D, et al. Recommentions fot the appropriate use of antiinflammatory drugs in the era of the coxibs: Defining the role of gastroprotective agents. Can J Gastroenterol 2002;16(4): 231-240

9. Assessment report for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and cardiovascular
risk. European Medicines Agency. 18 October 2012, EMA/696137/2012

10. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. : Individual NSAIDS and Upper Gastrointestinal Complications. A Systemic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Safe 2012;35(12):1127-1146.

11. Brooks J, Warburton R, Beales ILP. Prevention of upper gastrointestinal haemorrhage: current controversies and clinical guidance. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4(5):206-222.

12. Lanas A, Ferrandez A. NSAID-induced gastrintestinal damage: current clinical management and recommendations for prevention. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.

13. Campanelli CM. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults: The American Geriatrics Society 2012 Beers
criteria Update Expert Panel. J Am Geriatr Soc 2012; 60(4). 616-631.

14. Patrono C, Garcia RLA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of
atherothrombosis. N Engl J Med Dec 1;353(22):2373-83.

15. Zochling Z, van der Heijde D, Burges-Vargas R, et al.ASAS/EULAR recommendations for
management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52.

16. Barkin RL, Beckerman M, Blum SL, et al. Should non-steroidal anti-inflamattory drugs
(NSAIDs) be prescribed to the older adult ? Drugs Aging 2010;10:775-89.

17. Brooks J, Warburton R, Beales ILP. Prevention of upper gastrointestinal haemrrhage:
current controversies and clinical guidance. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4(5):206-222.

18. Laine L, Curtis SP, Langman M, et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal antiinflammatory drug diclofenac. Gastroenterology.2008,Nov;135(5):1517-25.

19. Chan FK1, Abraham NS, Scheiman JM, et al. Management of patients on nonsteroidal antiinflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents. Am J Gastroenterol. 2008 Nov;103(11):2908-18.

20. The American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatric Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2012;60(4):616-31.

Hazırlayanlar

• 

  Prof. Dr. Salih Pay

Modül için henüz bir yorum yazılmamıştır.