PMR için standardize sınıflama kriterlerinin olmaması rasyonel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinin önünde en önemli engel olarak gözüktüğü ve klinik çalışmalarda hastaların değerlendirilmesinde zorluklara neden olduğu için, öncelikle 2005 yılında EULAR/ACR işbirliği ile kriter geliştirme çalışma grubu oluşturulmuştur. Hemen ardından aday kriterleri belirlemek üzere sistematik bir literatür taraması yapılmış ve 68 tane aday kriter belirlenmiştir. Bu aday kriterler ilk iki basamakta 27 uluslararası uzman tarafınca oylanmış ve sonuçta ilk elemeleri geçen kriterler, üçüncü aşamada bu kez Kuzey Amerika ve Batı Avrupa?dan daha fazla sayıda uzman (111 romatolog ve 53 romatolog olmayan uzman) tarafından değerlendirilmiştir.

Sonuçta önce yedi çekirdek kriter seçilmiştir:
1) 50 yaş ve daha üzeri olma,
2) İki hafta veya daha fazla semptom süresi olması
3) Bilateral omuz ve/veya pelvis kuşağı ağrısı
4) 45 dakikadan daha uzun süren sabah tutukluğu
5) Artmış eritrosit sedimentasyon hızı (ESH),
6) Artmış serum C-reaktif protein (CRP) düzeyi
7) Kortikosteroid (KS) tedavisine hızlı yanıt

Daha sonra PMR için sınıflandırma kriterleri geliştirmek ve KS tedavisine yanıtı standardize edebilmek amacıyla 6 ay sürecek prosoektif bir kohort çalışması yapılmasına karar verilmiştir. İki farklı kohort oluşturulmuştur. Birinci kohort PMR tanısı düşünülen hastalardan, ikinci kohort ise farklı nedenlere bağlı omuz ağrısı olan hastalardan oluşmuştur. PMR kohortuna dahil edilme kriterleri; 50 yaş veya üzerinde olmak, yeni başlangıçlı bilateral omuz ağrısı tanımlamak, çalışma başlangıcından 12 hafta öncesine kadar herhangi bir nedenle KS kullanmamış olmak ve araştırmacı tarafından hastada PMR tanısı düşünmek şeklinde tanımlanmıştır. Omuz ağrısı olmaksızın sadece kalça ağrısıyla ortaya çıkan PMR olguları çok daha az olduğu için, kalça ağrısı dahil edilme kriteri kabul edilmemiştir.

PMR kohortuna dahil edilen hastalar standardize edilmiş bir KS rejimi ile 6 ay süre ile izlenmiştir. Tanımlanan protokol dahilinde, ilk iki hafta için 15mg/gün prednizon, 3 ve 4. hafta için 12.5mg/gün, 6-11. haftalar için 10mg/gün, 12-15. haftalar için birbirini takip eden günlerde dönüşümlü olarak 10mg/gün ve 7.5mg/gün, 16-25. haftalarda 7.5mg/gün verilmiş ve 26. haftadan itibaren de tedavi yanıtına göre doz daha da düşürülmüştür.

PMR hastaları bazalde ve 1, 4, 12 ve 26. haftalarda değerlendirilmiştir. Her takip vizitinde KS tedavisine yanıt değerlendirilmiş ve alternatif tanılar üzerinde düşünülmüştür. PMR olmadığı düşünülen hastalar PMR kohortundan çıkarılıp, PMR olmayan kohorta alınmıştır. Bu hastalar yine klinik pratiğe göre tedavi edilmiştir.

Ağrı 100 mm?lik yatay vizüel analog skala (VAS) üzerinde dört farklı bölge (omuz, pelvik, boyun ve tamamı) için değerlendirilmiştir. Sıfır hiç ağrı olmadığını, yüz ise en kötü ağrıyı gösteriyordu. Sabah tutukluğu (son 24 saat içindeki) dakikalar ile; fonksiyonel durum ve yaşam kalitesi ise modifiye sağlık değerlendirme anketi (MHAQ) ve kısa form 36 (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Hasta ve hekim global iyilik ölçümleri ve yorgunluk için de 100-mm VAS kullanılmıştır. Fizik muayene ile omuzlar ve kalçalarda hassasiyet olup olmadığı, hareket sırasında ağrı ve kısıtlılık olup olmadığı bakılmıştır. KS tedavisi ile ilgili olarak doz, tedavi yanıtı, doz değişimleri ve tedavinin kesilmesi kayıt altına alınmıştır. Laboratuar ölçümleri arasında ESR, CRP, romatoid faktör (RF) ve antisitrüline protein antikor (ACPA) yer alıyordu.

Karşılaştırma kohortunu oluşturan PMR olmayan grup için dahil etme kriterleri 50 yaş veya üzeri olmak, inflamatuar veya inflamatuar olmayan nedenlerle yeni başlangıçlı bilateral omuz ağrısı tanımlamaktı. Bu tanımı karşılayan yeni başlangıçlı RA, bağ doku hastalıkları, çeşitli omuz hastalıkları (bilateral rotator kaf sendromu ve/veya adeziv kapsülit, rotator kaf yırtığı, glenohumeral osteoartrit gibi), fibromyalji ve yaygın osteoartrit olguları bu ikinci gruba dahil edilmiştir. Fibromiyalji olguları hariç, yakınmaları 12 haftadan daha eskiye dayanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Buna karşılık, dev hücreli arteritin eşlik ettiği PMR hastaları dahil edilmiştir. Çünkü bu hastalar farklı KS dozlarına gereksinim duymaktaydı. Karşılaştırma kohortundaki hastalar bazalde ve 26. haftada değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın en dikkat çekici özelliği, PMR sınıflama kriterlerinin bir parçası olarak kas iskelet sistemi ultrasonografisinin (USG) de değerlendirilmeye alınmasıdır. Hem PMR kohortundaki, hem de karşılaştırma kohortundaki hastalara bazalde ve 26. haftada omuz ve kalça USG yapılmıştır. USG 120 PMR hastası, 154 karşılaştırma hastası (46 RA ve 47 omuz patolojisi) ve kohortlar dışında omuz patolojisi olmayan 21 ek kontrole yapılmıştır. USG değerlendirmesi EULAR önerilerine göre yapılmış ve daha önce EULAR önerilerince PMR ile ilişkili olduğu ifade edilen bisipital tenosinovit, subakromial ve subdeltoid bursit, trokanterik bursit ve glenohumeral ve kalça efüzyonu değerlendirilmiştir.

Aday kriterlerin değerlendirilmesinde lojistik regresyon modelleri, c-istatistik ve ayrıca aday kriterler arası bağımlılığı değerlendirmek için faktör analizi kullanılmıştır.

Bazalde 128 hasta PMR kohortuna, 184 hasta PMR olmayan kohorta dahil edilmiştir. İzlem süresince 10 PMR hastasının PMR olmadığı düşünülüp ve diğer gruba aktarılmıştır. Benzer olarak başlangıçta PMR olmadığı düşünülen 8 hasta, daha sonra PMR gurubuna dahil edilmiştir. Ek olarak, yedi hasta (bir PMR ve 6 PMR olmayan) eksik bilgi, iki PMR olmayan hasta yaşlarının <50 olması ve 9 PMR olmayan hasta omuz ağrılarının olmaması nedeni ile çalışmadan çıkarılmış ve sonuç olarak son analiz 125 PMR hastasını, 169 PMR olmayan hastayı içermiştir.

169 PMR olmayan hastanın dağılımı şu şekildeydi: yeni başlangıçlı RA (%49.29), yeni başlangıçlı diğer seronegatif artritler (%20.12), yeni başlamış bağ doku hastalığı veya vaskülit (%9.5), bölgesel omuz patolojileri (%52.31), kronik ağrı (%26.15), enfeksiyon (%5.3) ve daha önce tanı konmamış malignensi (%4.2) ve iki endokrinopati ve nörolojik hastalık.

Aday sınıflandırma kriterleri arasında artmış CRP ve/veya ESH %80?in üzerinde PMR hastasında vardı. RA?yı PMR?den en iyi ayırt ettiren klinik özellikler periferik eklem sinoviti, RF ve/veya ACPA pozitifliği ve kalça ağrısı/hareket kısıtlılığı idi. PMR dışı omuz patolojilerini PMR?den ayırt ettiren en iyi özellikler ise, kalça ağrısı/hareket kısıtlılığı, sabah tutukluğu ve artmış CRP ve/veya ESH idi.

Tek değişkenli lojistik regresyon analiz sonuçlarına göre, kalça tutulumu ile ilişkili kriterler (ağrı, hassasiyet, hareket kısıtlılığı) PMR hastalarını diğer tüm karşılaştırma hastalarından, RA hastalarından ve omuz patolojilerinden ayırt ettiriyordu. Erken sabah tutukluğu, MHAQ, kilo kaybı ve yüksek inflamatuar belirteçler özellikle omuz patolojilerinde olmakla beraber, PMR?yi karşılaştırma vakalarından ayırt ettirebiliyordu. ACPA ve/veya RF pozitifliği, periferal sinovit ve eklem ağrılarının varlığı PMR?yi RA?dan ayırt ettirebiliyordu.

Anormal CRP ve/veya ESH için odds oranı özellikle yüksek çıktığı için, PMR skor algoritmasına dahil edilmiştir. Benzer bir şekilde çalışmadaki hemen tüm hastalar zaten omuz ağrısına sahip oldukları için, bu da PMR için gerekli bir kriter olarak skor algoritmasına dahil edilmiştir.

Faktör analizi sonucunda dört faktörün tüm faktörleri temsil etmek açısından yeterli olduğu görülmüştür:
1) Kalça ağrısı/hassasiyeti
2) Periferal eklem sinoviti olmaması
3) Sabah tutukluğunun 45 dakikadan uzun sürmesi
4) Omuz hassasiyeti

Çok değişkenli lojistik regresyon analizi modelleri arasında; kalça ağrısı, diğer eklem ağrıları, sabah tutukluğu ve anormal RF/ACPA içeren model en uygun bulundu. Klinik pratikte kalça ağrısını değerlendirmek MHAQ?den daha kolay olduğu için, MHAQ yerine kalça ağrısı alınmış oldu.

İleri istatistik analizler sonucunda, kortikosteroid tedavisine iyi yanıtın, diğer kriterler yanında daha zayıf kaldığı ve PMR sınıflamasında kullanılamayacağı anlaşıldı.

Sonuç olarak çok değişkenli lojistik regresyon modeli üzerinden yeni bir skor algoritması geliştirildi:
1) 45 dakikadan daha uzun sabah tutukluğu (iki puan),
2) Kalça ağrısı/hareket açıklığının kısıtlanması (bir puan)
3) RF ve/veya ACPA negatifliği (iki puan)
4) Periferik eklem tutuluşunun olmaması (bir puan)

Bu dört kriter kullanılarak, 4 veya daha yüksek skorun PMR?yi diğer bütün karşılaştırma vakalarından ayırt etmede %68 duyarlılık %78 özgüllüğe sahip olduğu görüldü. Özgüllük omuz patolojilerini PMR?den ayırt etmede yüksekken (%88), RA?dan ayırt etmede düşük bulundu (%65). Pozitif prediktif değer %69, negatif prediktif değer %77 idi.

Özellikle subdeltoid bursit ve biseps tenosinoviti gibi anormal omuz USG bulguları, PMR hastalarında diğer karşılaştırma hastalarına göre daha fazlaydı. Benzer durum kalça için de geçerliydi. Omuz ve kalça USG ile, PMR olguları RA dışı omuz patolojilerinden ve omuz patolojileri olmayan bireylerden ayırt edilebiliyordu; ancak RA olgularından ayırt edilemiyordu. Pozitif USG bulguları da kriter olarak kabul edildiğinde ve bunlara da birer puan verildiğinde, bu kez toplam 8 puan üzerinden 5 veya daha yüksek bir skora ulaşmanın PMR vakalarını tüm karşılaştırma vakalarından ayırt etmede duyarlılığı %66 ve özgüllüğü %81 bulundu. Özgüllük omuz patolojilerini PMR?den ayırt etmede daha yüksek (%89), RA?yı PMR?den ayırt etmede daha düşüktür (%70). Pozitif prediktif değer %72, negatif prediktif değer %75?tir. (Tablo-1)

Tablo-1: PMR sınıflama krtiterleri skorlama algoritması; mutlak gerekli kriterler: 50 veya daha üzeri yaş, bilateral omuz ağrısı ve anormal CRP ve/veya ESR*

	US olmaksızın puanlar (0?6)	US? varlığında puanlar (0?8)
Sabah tutukluğu süresi >45 dak	2	2
Kalça ağrısı veya hareket açıklığının kısıtlanması	1	1
RF veya ACPA yokluğu	2	2
Diğer eklem tutulumunun yokluğu	1	1
En az bir omuzda subdeltoid bursit ve/veya biceps tenosinovit ve/veya glenohumeral sinovit (posterior veya aksiller) ve en az bir kalçada sinovit ve/veya trokanterik bursit	Uygulanamaz	1
Her iki omuzda subdeltoid bursit, biceps tenosinovit veya glenohumeral sinovit	Uygulanamaz	1

*US olmaksızın yapılan algoritmada 4 veya üzeri bir skor, US ile yapılan algoritmada 5 veya üzeri bir skor PMR olarak sınıflandırılmaktadır.
?Opsiyonel ultrason kriterleri.
ACPA, antisitrülinize protein antikor; CRP, C-reaktif protein; ESR, eritrosit sedimentasyon hızı; PMR; polimyaljia romatika; RF, romatoid faktör; US, ultrason.

TARTIŞMA

Bu çalışma uluslararası bir çalışma grubu tarafınca görüş birliği ile oluşturulan PMR sınıflama aday kriterlerini denemek için yapılan ilk uluslararası çok merkezli prospektif çalışmadır. Bulgular yeni başlayan bilateral omuz ağrısı ve yüksek CRP ve/veya ESR ile başvuran 50 yaş ve üzeri hastaların (alternatif bir tanı ile daha iyi açıklanamıyorsa) 45 dakikadan daha uzun süren sabah tutukluğu ve kalça tutulumu (ağrı, hassasiyet, hareket kısıtlılığı) olması durumunda PMR olarak sınıflanabileceğini göstermektedir. Periferik eklem sinoviti veya pozitif RA serolojisinin olmaması PMR olasılığını artırmaktadır. PMR?li hastalarda RF?nin saptanabileceğini akılda tutmakla beraber, sınıflama açısından RF?nin negatif olması yaşlı hastalarda PMR?yi RA?dan ayırt etmede yararlı olmaktadır. Bilateral omuz patolojilerinin USG bulguları (subakromial bursit/bisipital tenosinovit/glenohumeral efüzyon) veya bir omuz ve kalçada patolojiler (kalça efüzyonu, trokanterik bursit) klinik kriterlerin özgüllüğünü arttırabilir. Bu kriterler tanısal amaçlar için değildir ve tanısal kriterler olarak test edilmemiştir. Hedef popülasyon anormal akut faz yanıtı ve yeni başlangıçlı (<12 hafta) bilateral omuz ağrısı ile başvuran 50 yaş ve daha üzeri hastalar olacaktır. Kriterler sadece semptomların alternatif bir tanı ile daha iyi açıklanamadığı durumda hastalara uygulanabilir. Amaç PMR olgularını, omuz ağrısı ile gelebilen inflamatuar ve inflamatuar olmayan durumlardan ayırt edebilmektir.

ÖZET

Bir hastanın PMR sınıflandırma kriterlerini karşılaması için mutlak zorunlu koşullar öncelikle 50 yaş ve üzerinde olması, başka bir patoloji ile açıklanamayan bilateral omuz ağrısı olması ve CRP ve/veya ESR değerlerinin yüksek olması gereklidir. Buna ek olarak Tablo-1?de de özetlendiği gibi, toplam dört klinik kriterden, 6 puan üzerinden en az 4 puan alması gereklidir. Bu klinik kriterler >45 dakika sabah tutukluğu (iki puan), kalça ağrısı/hareket açıklığında kısıtlanma (bir puan), RF ve/veya ACPA negatifliği (2 puan) ve periferik eklem artriti olmaması (1 puan) şeklindedir. En az 4 puanlık skor %68 duyarlılık ve %78?lik bir özgüllükle PMR vakalarını ayırt ettirebilmektedir. Özgüllük farklı omuz problemlerinin PMR?den ayırt edilmesinde daha yüksekken (%88), RA?nın PMR?den ayırt edilmesinde daha düşüktür (%65). Eğer USG olanağı varsa, bundan da 1 veya 2 puan kazanılabilir. Bu durumda da, toplam 6 puan yerine, 8 puan üzerinden en az 5 puana ulaşan hastalar kriterleri karşılamış olur. Yeni duyarlılık %66 ve özgüllük %81 olarak hesaplanmıştır. Yani skorlama skalası USG olmaksızın 0-6, USG ile birlikte 0-8?dir. Alternatif bir tanı yokluğunda 4 veya daha fazla bir skor (USG olmaksızın), ya da 5 veya daha fazla skor (USG ile) PMR?yi düşündürmektedir.

Bu sınıflama kriterlerine göre, örneğin başka bir patoloji ile açıklanamayan bilateral omuz ağrısı ile gelen ?50 yaşında bir hasta >45 dakika sabah tutukluğu, artmış CRP ve/veya ESR ve yeni kalça ağrısı olması durumunda PMR olarak sınıflandırılabilmektedir. Bu kriterler tanısal amaçlı değil, sınıflandırma amaçlıdır.

SINIFLAMA KRİTERLERİ İLE İLGİLİ LİTERATÜRDEN DEĞERLENDİRME VE YORUM

Spiera R, Wethovens R. Provisional Classification Criteria for Polymyalgia Rheumatica: Moving Beyond Clinical Intuition? Editorial. Arthritis & Rheumatism Vol. 64, No. 4, April 2012, pp 955-957. Ann Rheum Dis 2012 71:475-476.

Bu kriterler tanısal değil, klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda kullanılmak için geliştirilmiş sınıflandırma kriterleridir. Ancak özellikle birinci basamakta bazı hekimlerin, bu kriterleri tanı amaçlı kullanma olasılığı da vardır. Bu kriterlerin PMR ayrımında %68 duyarlılık, %78 özgüllüğe sahip olduğu görülmektedir. Bu durumda, bu kriterler tanı amaçlı kullanıldığında yaklaşık her üç hastadan birisi atlanacaktır. Hatta bu durum, klinik çalışmalara hasta seçilirken bile sorun oluşturacak, çalışmaya alınan hastaların gerçek yaşam hastalarından farklı olabilmesine neden olabilecektir.

Bu çalışmada araştırmacılar USG?yi sınıflamada değerlendirmiş ancak özellikle RA ve PMR ayırımı açısından USG?nin çok az ek bilgi sağladığını görmüşlerdir. Ancak RA bu yaş grubunda ayırıcı tanıda çok önemli bir yer tutmaktadır. Ayrıca yazarlar bu değerlendirmelerin değerlendirmeci içi ve değerlendirmeciler arası değişkenlikleri hakkında herhangi bir bildirimde bulunmamışlardır.

Diğer bir eleştiri konusu da, sadece akut faz yüksekliği olan hastaların dahil edilmesidir. Ancak %20 kadar hastanın akut faz yüksekliği olmadığı bildirilmektedir. Özellikle akut faz yanıtı olmayan bu grupta KS yanıtı olabilmekte ve tanıda önemli bir yeri olmaktadır. Ayrıca sadece akut faz yüksekliği ifadesi kullanılmış olup, ESR veya serum CRP değerinin ne kadar yüksek olması ile ilgili bir tanımlama ve bir eşik değer verilmemiştir. Ayrıca özellikle ESR için yaş ta zaten önemli bir belirleyici olabilmektedir.

Bu çalışmada KS yanıtının kriterlerde olmaması belki de klinik pratikten ayrılan en önemli yönü teşkil etmektedir. KS yanıtı daha önce yaygın kullanılan iki kriter setinde (Healey kriterleri ve Jones/Hazleman ktiterleri) yer almaktaydı. Çoğu hastada hızlı ve sıklıkla dramatik bir KS yanıtı olmakta ve genellikle de bir 1 gün içinde ortaya çıkmaktadır. Bu çalışmada protokolden KS?e tam yanıtlı olmayan grup ile ilgili ayrıntılar tam anlaşılamamakta, başlangıçta yanıt verip sonra KS dozu azaltıldığında yanıtın devam etmediği grup gibi ifade edilmektedir. Pratikte düşük doz KS?e dramatik ve ani bir yanıt olmaması alternatif tanıları araştırmaya neden olmaktadır. Çalışmadaki yüksek yanıtsızlık oranı belki de yazarların yanıtı tam yanıt ve diğeri şeklinde ayırmasına bağlı olabilir. Tam yanıttan ne anlaşıldığının net olması yardımcı olacaktır. Klinik semptomları ve fonksiyonel kısıtlılıkları tam olarak geçen, ancak halen bir miktar akut faz yüksekliği olan hastalar yanıtsız mı kabul edilmiştir?

Aynı zamanda PMR hastalarının hastalık aktivitesini değerlendirirken karşımıza çıkan önemli bir sorun olan eşlik eden ko-morbiditelerdir. Örneğin eş zamanlı bir dejeneratif artrit varsa, devam eden yakınmalar yanlış yorumlanabilir. Ayrıca, kriterlerde yer alan ?başka bir nedenle daha iyi açıklanamayan ağrı? ifadesi zorluklar oluşturabilir, çünkü kriterlerin güvenilirliğini klinisyenin yorumu ve tecrübesine bırakmış olur.

Konunun bütünlüğünü korumak ve okuyucuya karşılaştırma olanağı sağlamak için, Tablo-2?de eski ve yeni tüm PMR sınıflandırma kriterleri özetlenmiştir.

Tablo-2. Polimyaljia romatika için tanımlanmış kriterlerin karşılaştırılması.
(Weigand ve ark. J Rheumatol 2014;41;730-34?den alınmıştır).

		Bird & Wood	Chuang & Hunder	Healey	Jones & Hazleman	EULAR/ACR, MSUS olmaksızın	EULAR/ACR, MSUS ile
(1)	Yaş, yıllar	> 65	? 50	> 50	?	? 50 (zorunlu)	? 50 (zorunlu)
(2)	Bilateral boyun, omuzlar ve pelvik kuşak ağrısı	Omuzlar	Herhangi 2	Herhangi	Omuzlar ve pelvik kuşak	Omuzlar (zorunlu), Kalçalar (1 puan)	Omuzlar (zorunlu), Kalçalar (1 puan)
(3)	ESR	? 40 mm/saat	? 40 mm/saat	Artmış	> 30 mm/saat ve/veya CRP > 6 mg/l	Artmış ESR ve/veya CRP (zorunlu)	Artmış ESR ve/veya CRP (zorunlu)
(4)	Sabah tutukluğu	> 1 saat	? 30 dak	> 1 saat	Evet	> 45 dak (2 puan)	> 45 dak (2 puan)
(5)	Semptom süresi	Hızlı başlangıç < 2 hafta	? 1 ay	?	?2 ay, tedavi edilmezse	?	?
(6)	Depresyon ve/veya kilo kaybı	Evet	?	?	?	?	?
(7)	Bilateral üst kol hassasiyeti	Evet	?	?	?	?	?
(8)	Diğer tanıların dışlanması	?	Evet	RF ve ANA yokluğu	Evet	RF veya ACPA yokluğu (2 puan), diğer eklem tutulumunun olmaması (1 puan)	RF veya ACPA yokluğu (2 puan), diğer eklem tutulumunun olmaması (1 puan)
(9)	Kortikosteroidlere hızlı yanıt	?	?	? 20 mg prednizon	Evet	?	?
(10)	MSUS	?	?	?	?	?	1 omuz ve 1 kalça (1 puan) İki omuz (1 puan)
	Tanı	Herhangi üçü	Yukardakiler hepsi	(1) ve (8) zorunlu, artı (2), (3), (4) veya (9)?dan üçü	Yukarıdakilerin hepsi	(1), (2) ve (3) zorunlu, artı 4 veya üzeri puan	(1), (2) ve (3) zorunlu, artı 5 veya üzeri puan

? EULAR/ACR: Avrupa Romatoloji Derneği/Amerikan Romatoloji Koleji; MSUS: Kas iskelet sistemi ultrasonu; ESR: eritrosit sedimentasyon hızı; CRP: C-reaktif protein; RF: romatoid faktör; ACPA: anti-sitrüline protein antikor; ANA: antinükleer antikorlar

Hazırlayanlar

• 

  Prof. Dr. Salih Pay

Modül için henüz bir yorum yazılmamıştır.