Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar (DMARD), romatoid artrit (RA) tedavisinde kullanılan, hastalık aktivitesini ve eklem hasarını azaltmada, sonuç olarak fonksiyonel kaybı önlemede son derece önemli olan ilaç grubudur. DMARD grubu ilaçların RA tedavisindeki başarısının aksine, sülfasalazinin periferik tutulumlu spondiloartropatide etkili olması dışında, diğer DMARD grubu ilaçların AS tedavisinde yararlı olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır. Buna rağmen üçüncü dünya ülkelerinde biyolojik ajanların pahalı olup sınırlı kullanılmasından dolayı, son zamanlarda AS tedavisinde DMARD grubu ilaçların kullanımına dair çalışmalar artmıştır. Bu çalışmalar, sülfasalazin, metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, azatioprin, pamidronat ve talidomid üzerine yoğunlaşmıştır.


Sülfasalazin: DMARD grubu içinde en çok araştırılan ilaçtır. Onbir randomize klinik çalışma içeren ve 2009 yılında yayınlanan Cochrane analizinde toplam 895 hastanın 469 tanesi sülfasalazin kullanmıştır (1-6). Sülfasalazinin doz aralığı, günlük 2-3 gram olup, ilaç kullanım süresi 12 hafta ile 3 yıl arasında olmuştur. Çalışmaya alınan hastaların hastalık süresi 3.8-21 yıl arasında değişmektedir. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar, sülfasalazinin periferik artritte etkili olmasına rağmen, aksiyel tutulumunda etkili olmadığını göstermiştir. Bununla beraber, sülfasalazin verilen AS'li hastalarda eritrosit sedimentasyon hızı seviyesinde azalma gözlenmiştir. Dougados ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, sülfasalazin alan grupta hasta global değerlendirilmesinde anlamlı iyileşme saptanmıştır (7). Nissila ve arkadaşlarının (8) yaptığı çalışmada, sülfasalazin alan AS'li hastalarda oksiput duvar mesafesi, sırt ağrısı, göğüs ekspansiyonu ve kendini iyi hissetme gibi ölçütlerde belirgin iyileşme tespit edilirken, Schmidt ve arkadaşları tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise, sırt ağrısı, göğüs ekspansiyonu ve Schober testinde olumlu sonuçlar elde edilmiştir (9). Ayrıca periferik artrit dışında, sülfasalazinin anterior üveit ataklarını geriletebildiği gösterilmiştir.


Metotreksat: DMARD grubu ilaçlardan olan metotreksat, RA tedavisinde ilk aşamada ve en sık kullanılmasına rağmen, 2006 yılında yayınlanan Cochrane analizinde spondiloartropatide metotreksatın kullanımına dair 3 çalışma bulunmaktadır (10). Bu çalışmalarda toplam 116 hasta olup, ortalama metotreksat dozu haftalık 7.5 mg-10 mg olarak düzenlenmiştir. AS'li hastalar üzerinde yapılan 12 aylık süreli bir çalışmada, naproksene karşı naproksenle birlikte metotreksat kullanılırken, 24 haftalık diğer iki çalışmada ise 7.5 mg ve 10 mg'lık haftalık dozlarda metotreksat kullanan AS'li hastalar plasebo ile karşılaştırılmıştır (11,12). Bu çalışmaların sonucunda, fiziksel fonksiyon, ağrı, spinal mobilite, periferik eklemlerde ve entezis bölgelerinde ağrı, şişlik, hassasiyet, omurga grafilerinde değişiklik, hasta ve hekim global değerlendirilmesi açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak fark saptanmamıştır. Haibel ve arkadaşlarının yaptığı 16 haftalık açık etiketli çalışmada ise aksiyel tutulumlu aktif AS'li hastalara 1 ay haftalık 15 mg, sonrasında 3 ay 20 mg subkutan metotreksat verildiğinde, %25 hastada ASAS 20 yanıtı, %10 hastada ASAS 40 yanıtı elde edilirken, ASAS 70 yanıtı ve ASAS parsiyel remisyon kriterlerine ulaşan hasta olmamıştır. Bununla beraber, klinik bulgularda, akut faz yanıtlarında ve bazal ve 4. aydaki ortalama BASDAI skorlarında olumlu etki saptanmamıştır (13).

Sonuç olarak AS tedavisinde metotreksatın yararlı etkilerini destekleyebilecek yeterli kanıt bulunmamakla birlikte, çok sayıda hastanın yer aldığı uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.


Leflunomid: AS tedavisinde leflunomidin etkinliğini araştıran biri çift kör, randomize diğeri açık etiketli iki çalışma bulunmaktadır (14,15). AS tedavisinde leflunomidin etkinliğini araştıran çift kör, randomize ve plasebo kontrollü 24 haftalık çalışmada, 20 mg günlük leflunomid alan aktif AS'li hastaların ASAS kriterlerinde belirgin iyileşme tespit edilmemiştir (14). Aktif AS'li hastalarda yapılan açık etiketli 6 ay süreli diğer bir çalışmada, 20 mg günlük leflunomid alan hastalar plasebo ile karşılaştırılmıştır. Leflunomid alan grubun %20'sinde BASDAI skorunda %50 iyileşme tespit edilirken, tüm BASDAI parametrelerinde belirgin değişiklik saptanmamıştır. Ayrıca leflunomid alan ve periferik tutulumu olan 10 AS'li hastada etkilenen eklem sayısında azalma tespit edilmiştir (15).


Hidroksiklorokin ve azatioprin: AS tedavisinde hidroksiklorokin ve azatioprinin etkinliğini araştıran olgu sunumları dışında yeterli bilgi bulunmamaktadır. Granier ve arkadaşları AS'li bir hastada hidroksiklorokin kullanımının etkili olduğunu belirtmişlerdir (16). Azatioprinin AS tedavisinde etkinliğini gösteren olgu sunumunda, aktif AS'li hastaya azatioprin intravenöz 40 mg/kg 36 saat boyunca yükleme dozunda verilip, daha sonra oral 2 mg/kg günlük idame doza geçildiğinde, akut faz yanıtlarında, ağrı, görsel analog skorunda, Hollanda AS fonksiyon indeksi, sabah tutukluğu ve Schober testinde olumlu veriler elde edilmiştir (17).


Pamidronat: Osteoporoz ve kanserli hastaların kemik metastazı tedavisinde kullanılan pamidronat, AS hastalarında anti-inflamatuar ve kemik turnover üzerine etkilerinden dolayı tedavide denenmiştir. AS tedavisinde pamidronatın etkilerini araştıran iki çalışma bulunmaktadır (18,19). 35 AS'li hastaya aylık intravenöz 60 mg pamidronat verilen açık etiketli çalışmada, 9 hasta çalışmayı bırakmış, çalışmaya devam eden hastaların %85'inde ASAS 20 yanıtında olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Bununla beraber, 14 hasta pamidronatla birlikte aynı anda metotreksat ve sülfasalazin kullandığı için pamidronatın etkinliği net olarak anlaşılamamıştır (18). AS tedavisinde pamidronatın etkinliğini araştıran diğer çift kör, randomize ve plasebo kontrollü 6 aylık çalışmada, steroid olmayan anti-inflamatuar (NSAİ) ilaç tedavisine dirençli 84 AS'li hastaya 10 mg ve 60 mg intravenöz pamidronat verildiğinde, 60 mg pamidronat alan grupta diğer gruba oranla BASDAI skorunda anlamlı düzelme tespit edilmiştir (19).


Talidomid: AS hastalarında talidomid, NF-kappa B ve TNF-?'yı inhibe etmesinden dolayı tedavide denenmiştir. Breban ve arkadaşları, ciddi AS'li 2 hastaya günlük 300 mg yükleme dozu sonrası 200 mg talidomid verdiğinde aksiyel ve periferik tutulumuna bağlı ağrı ve sabah tutukluğunda ve akut faz yanıtlarında olumlu etki saptanırken, hastalardan biri granülositopeni nedeniyle ilaca ara vermek zorunda kalmıştır (20). Açık etiketli diğer bir çalışmada ise yaklaşık 50 AS'li hastaya talidomid verildiğinde %68 oranında olumlu etki elde edilirken, %19 hasta ilaç etkisizliği ve yan etkilerinden dolayı talidomidi bırakmıştır (21).

AS tedavisinde DMARD grubu ilaçların kombinasyonu ile ilgili çalışmalar da bulunmaktadır. Kabasakal ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, erken evre aktif sakroiliiti olan AS'li hastalara metotreksat, sülfasalazin tek başına ve kombinasyon olarak verilip karşılaştırıldığında, sülfasalazinin tek başına metotreksat ve metotreksat + sülfasalazin kombinasyonundan istatistiksel anlamlı olmamakla birlikte üstün olduğu görülmüştür (22). Hintli araştırmacıların yaptığı diğer bir çalışmada, seronegatif spondiloartropatili hastalara anti-TNF ? ilaç olan infliksimab 0., 2., 6., ve 14. hafta verildikten sonra metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonu 9 ay boyunca devam edilmiş, sonuçta BASDAI ve BASFI skorunda anlamlı düzelme tespit edilmesine rağmen akut faz yanıtında başlangıçta görülen düşme daha sonra artışla sonuçlanmıştır (23). Malaviya ve arkadaşları tarafından yapılan bir açık etiketli çalışmada, NSAİ ilaçlara yanıt vermeyen 46 Hintli AS'li hastaya 20-25 mg haftalık metotreksat, 1 gr günlük sülfasalazin, 12-16 mg günlük oral metil prednizolon, 6 kür aylık 3 gün üst üste intravenöz 500 mg metil prednizolon sonrası intravenöz 60 mg pamidronat verilmiştir. Sonuçta hastaların %86'ında ASAS 20 ve BASDAI 50 yanıtında olumlu sonuçlar elde edilmiş, bu tedavi rejiminin anti-TNF ? tedavisine göre 10 kat daha ucuz olduğu, anti-TNF ? tedavisi alamayan hastalarda etkili olduğu ve tedavinin iyi tolere edildiği belirtilmiştir (24).

Az sayıda hastanın yer aldığı kısa süreli çalışmalar olmasına rağmen tek başına DMARD grubu ilaçların etkinliği net olmamakla birlikte, kombine DMARD grubu ilaçların AS tedavisinde etkinliğine dair ileriye yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır.
ASAS ve EULAR çalışma gruplarının 2010 yılında ortaklaşa güncelledikleri AS tedavi önerilerinin 8. maddesinde aksiyel spondiloartropati tedavisinde sülfasalazin ve metotreksat gibi DMARD'ların yararlı olduğuna dair kanıt bulunmadığı, sülfasalazinin ise periferik artriti olan hastalarda kullanılabileceği belirtilmiştir (25).

56 Arjantinli romatologun yer aldığı bir ankette, ASAS tedavi önerilerini romatologların %64'ünün tamamen, %34'ünün kısmen bildiği tespit edilmiştir. 107 Meksikalı romatologun %75.7'si ASAS tedavi önerilerinin 8. maddesinin kendileri için uygun olduğunu belirtmişlerdir (26). Gossec ve arkadaşları, 1507 Avrupalı romatologun yer aldığı ankette ASAS tedavi önerilerinin 8. maddesinin uygunluk oranının 10 üzerinden ortalama 8.9 olduğunu tespit edilmiştir (27).

Bazı ülkelerde AS tedavisinde DMARD grubu ilaçlar çok sık kullanmaktadır. Arjantinli romatologların %30'u sülfasalazin kullanırken, %29'u metotreksat kullandıklarını ifade etmişlerdir. Bununla beraber, Burgos-Vargas ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, 107 Meksikalı romatolog AS tedavisinde %60 oranında sülfasalazin kullanırken, %52'i metotreksat kullandıklarını belirtmişlerdir (28). Son yıllarda yayınlanan Latin Amerika ülkeleri, İspanya ve Portekiz gibi ülkeleri kapsayan Iberian-Amerikan Spondiloartropati Registry'sine göre AS tedavisinde metotreksatın %17-53, sülfasalazinin %12-57 ve biyolojik ajanların ise %0-27 oranında reçete edildiği tespit edilmiştir (29).

DMARD grubu ilaçlar, bazı ülkelerde sık kullanılmakla birlikte, dünyanın diğer ülkelerinde beklenenden daha az kullanılmaktadır. Van der Heijde ve arkadaşları, AS Uluslararası Çalışma Grubu'nun sonuçlarını rapor ettiklerinde DMARD kullanımının %11 oranında olduğunu tespit etmişlerdir (30). Ward ve arkadaşları ise Kuzey Amerikalı romatologların %11.5 oranında sülfasalazini tercih ederken, %5.3 oranında metotreksatı tercih ettiklerini belirtmişlerdir (31).
Sonuç olarak, ASAS ve EULAR çalışma gruplarının ortaklaşa düzenledikleri AS tedavi önerilerini özellikle üçüncü dünya ülkelerinde doktorların tamamen dikkate almadıkları görülmüştür. Bu durum, DMARD grubu ilaçların RA tedavisinde etkili olması gözöününe alındığında, AS tedavisinde de etkin olabileceği düşüncesi ve biyolojik ajanların pahalı olup sınırlı kullanılmasından kaynaklanabilmektedir. AS tedavisinde DMARD grubu ilaçların etkilerini ortaya koymak için çok sayıda hastanın yer aldığı uzun süreli ileriye yönelik çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.


Kaynaklar:

1. Chen J, Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD004800.
2. Clegg DO, Reda DJ, Meijas E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39(12):2013-20.
3. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of ankylosing spondylitis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39(12):2004-12.
4. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of reactive arthritis (Reiter's syndrome). A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996;39(12):2021-7.
5. Dougados M, van de Linden S, Leirisalo-Repo M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-27.
6. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifeastations of the seronegative spondyloarthropathies: a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1999;42:2325-9.
7. Dougados M, Boumier P, Amor B. Treatment of ankylosing spondylitis with salazosulfapyridine. A controlled double-blind study in 60 patients. Rev Rheum Mal Osteoartic 1987;54:255-60.
8. Nissila M, Lahesmaa R, Leirisalo-Repo M, et al. Antibodies to Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, and Proteus mirabilis in ankylosing spondylitis: effect of sulfasalazine treatment. J Rheumatol 1994;21:2082-7.
9. Schmidt WA, Wierth S, Milleck D, et al. Sulfasalazine in ankylosing spondylitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study and comparison with other controlled studies. Z Rheumatol 2002;61:159-67.
10. Chen J, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD004524.
11. Roychowdhury B, Bintley-Bagot S, Bulgen DY, et al. Is methotreaxate effective in ankylosing spondylitis? Rheumatology (Oxford) 2002;41:1330-2.
12. Gonzalez-Lopez L, Garcia-Gonzalez A, Vazquez-Del ?Mercado M, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1568-74.
13. Haibel H, Brandt HC, Song IH, et al. No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week open-label trial. Ann Rheum Dis 2007;66:419-21.
14. van Denderen JC, van de Paardt M, Numohamed MT, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:1761-4.
15. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, et al. Six months open trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124-6.
16. Granier S, Waxman J. A case of ankylosing spondylitis treated with hydroxychloroquine. J Clin Rheumatol 1995;1:136.
17. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:182-4.
18. Santra G, Sarkar RN, Phaujdar S, et al. Assessment of the efficacy of pamidronate in ankylosing spondylitis: an open prospective trial. Singapore Med J 2010;51:883-7.
19. Maksymowych WP, Jhangri GS, Fitzgerald AA, et al. A six-month randomized, controlled, double-blind, dose-response comparison of intravenous pamidronate (60 mg versus 10 mg) in the treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-refractory ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2002;46:766-73.
20. Breban M, Gombert B, Amor B, et al. Efficacy of thalidomide in the treatment of refractory ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1999;42:580-1.
21. Huang F, Wei JC, Breban M. Thalidomide in ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2002;20 (6 suppl 28):S158-61.
22. Kabasakal Y, Kitapcioglu G, Yangucu F, et al. Efficacy of SLZ and MTX (alone or combination) on the treatment of active sacroiliitis in early AS. Rheumatol Int 2009;29:1523-7.
23. Sandhya P, Danda D, Mathew J, et al. Outcome of patients with seronegative spondyloarthritis continuing sulphasalazine and methotrexate after a short course of infliximab therapy-experience from a tertiary care teaching hospital in South India. Clin Rheumatol 2011;30:997-1001.
24. Malaviya AN, Kapoor S, Garg S, et al. A new strategy of drug treatment in NSAID-unresponsive ankylosing spondylitis: combination of pamidronate and methylprednisolone monthly intravenous infusions on the background of a combination of disease modifying drugs sulfasalazine and methotrexate. J Assoc Physicians India 2007;55:193-7.
25. Braun J, van der Berg R, Baraliakos X, et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70:896-904.
26. Simon JA, Burgos-Vargas R. Agreement of Mexican rheumatologists with the Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group and the European League Against Rheumatism recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:1535-6.
27. Gossec L, Dougados M, Phillips C, et al. Dissemination and evaluation of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: results of a study among 1507 rheumatologists. Ann Rheum Dis 2008;67:782-8.
28. Burgos-Vargas R, Abud-Mendoza C, Diaz-Jouanen E, et al. Treatment guidelines for ankylosing spondylitis and its effect on Mexican rheumatology. Gac Med Mex 2009;145:41-9.
29. Gallinaro AL, Ventura C, Barros PD, et al. Spondyloarthritis: analysis of a Brazilian series compared with a large Ibero-American registry (RESPONDIA group). Rev Bras Rheumatol 2010;50:581-9.
30. van der Heijde D, Landewe R, van der Linden S. How should treatment effect on spinal radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis be measured? Arthritis Rheum 2005;52:1979-85.
31. Ward MM, Kuzis S. Treatments used by patients with ankylosing spondylitis: comparison with the treatment preferences of rheumatologists. J Clin Rheumatol 1999;5:1-8.
    

Hazırlayanlar

• 

  Prof. Dr. Salih Pay

Modül için henüz bir yorum yazılmamıştır.